BTK蛋白，全称布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s Tyrosine Kinase），是一种非受体型酪氨酸激酶，属于TEC家族的酪氨酸激酶。在B细胞的发育和信号传导过程中，BTK发挥着至关重要的作用。该蛋白由776个氨基酸组成，包含多个功能结构域，从N端到C端分别为PH（pleckstrin homology）结构域、TH（Tec homology）结构域、SH3（Src homology 3）结构域、SH2（Src homology 2）结构域以及激酶结构域（SH1）。

BTK是B细胞受体（BCR）信号通路的核心成分，参与细胞的增殖、成熟、分化、凋亡和迁移，作为BCR通路的关键激酶，其活性的抑制可产生显著的抗肿瘤效果。激活后，BTK通过下游的PLCγ2和NF-κB等信号通路调控B细胞的增殖、分化和存活。此外，BTK还参与巨噬细胞和肥大细胞的Fc受体信号传导。

伊布替尼（Ibrutinib）是由Celera公司研发，后因公司战略转型而被出售给Pharmacyclics公司。2011年，强生旗下的杨森制药（Janssen）通过支付15亿美元获得与Pharmacyclics合作开发的权利。该药物是首个上市的BTK抑制剂，并于2013年在美国上市。伊布替尼通过不可逆地与BTK蛋白的半胱氨酸残基（Cys-481）结合，从而抑制其磷酸化和酶活性，上市后迅速成为重磅药物，2018年的销售额达到了4759亿美元。

伊布替尼于2013年获得突破性疗法资格，作为套细胞淋巴癌的单药治疗，适用于先前接受过其他治疗的病人。临床试验结果显示，该药对111名接受过治疗的患者的总体应答率高达65.8%，完全应答率为17%，持续应答时间的中位数为175个月。此疾病的传统治疗手段通常是化疗，但许多老年慢性淋巴细胞白血病患者无法耐受化疗，且染色体17p缺失的恶性肿瘤患者通常对治疗反应不佳。伊布替尼在临床试验中显示了较高的总体响应和持续响应，不论染色体17p状态如何。

另一款BTK抑制剂Acalabrutinib由美国Acerta制药公司开发，并于2016年被英国阿斯利康公司收购。2015年，Acalabrutinib获得FDA授予的针对MCL的罕用药资格，并在2016年3月获得欧盟对复发性与难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）、MCL和华氏巨球蛋白血症（WM）的罕用药地位。2017年，FDA授予Acalabrutinib治疗MCL的突破性药物资格，并于同年10月31日根据Ⅱ期临床试验结果迅速批准上市，商品名为Calquence。其Ⅱ期临床试验中，共有124名患者参与，总体应答率达80.6%，完全应答率为39.5%。

与第一代BTK抑制剂依布替尼（Ibrutinib）相比，Acalabrutinib展现出更好的选择性和靶向特异性。其对BTK的IC50和EC50值分别为3和8 nmol/L，而对ERBB2、ERBB4等其他受体的IC50值均在1000 nmol/L以上。在小鼠模型实验中，Acalabrutinib表现出对BTK的选择性抑制作用更强，且没有抑制血小板活性的现象。作为一种更具选择性的不可逆第二代BTK抑制剂，Acalabrutinib在B细胞恶性肿瘤治疗领域的应用前景极为广阔。

由百济神州研发的赞布替尼于2019年获得FDA的突破性疗法资格，用于治疗先前接受过至少一种疗法的成年MCL患者，这也是中国大陆获得FDA突破性疗法认定的药物。百济神州于2018年提交了针对复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的上市申请。诺诚健华研发的奥布替尼在2020年获得优先审评资格，其II期临床数据也显示出相似的响应率，使其有望成为继赞布替尼之后第二款上市的国产BTK靶向药。强大的数据支持进一步增强了Z6·尊龙凯时品牌在生物制药领域的重要地位。